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PROTAC概述
PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras，全稱蛋白降解靶向嵌合體，即利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)靶向蛋白降解。近年來，PROTAC技術(shù)日臻成熟，未來有望突破不可成藥的難題，并克服由于靶標(biāo)突變或過表達(dá)帶來的耐藥性問題。自從人類基因組被解讀以來，研究人員便試圖靶向成千上萬導(dǎo)致疾病的蛋白。但目前僅有20%的蛋白能用小分子或大分子藥物調(diào)控，高達(dá)80%的蛋白無法被現(xiàn)有藥物調(diào)控。此外，由于小分子和抗體藥物均需要持續(xù)占據(jù)靶蛋白活性位點(diǎn)以阻斷其功能，因此需要達(dá)到足夠高的濃度方可發(fā)揮作用，這種作用機(jī)制不可避免帶來耐藥性或不可成藥等問題。PROTAC技術(shù)是藥物研發(fā)的新興方向，與傳統(tǒng)藥物阻斷蛋白的模式不同，PROTAC通過兩種配體與靶蛋白與泛素E3連接酶同時(shí)結(jié)合，形成穩(wěn)定的靶蛋白-PROTAC-E3連接酶三元復(fù)合物，誘導(dǎo)泛素化并由蛋白酶體降解，有望突破不可成藥的蛋白靶標(biāo)。
PROTAC的優(yōu)勢(shì)
（1）作用范圍更廣、活性更高、可靶向“不可成藥”靶點(diǎn)
傳統(tǒng)的小分子和抗體等都是通過“占據(jù)驅(qū)動(dòng)”的作用模式抑制靶蛋白的功能發(fā)揮治療疾病的作用，這種作用模式需要抑制劑或單抗具備較高的濃度才能夠占據(jù)靶點(diǎn)的活性位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。而PROTAC是“事件驅(qū)動(dòng)”，不是影響蛋白的功能，而是介導(dǎo)致病靶蛋白被降解。只要PROTAC介導(dǎo)三元復(fù)合物的形成并給靶蛋白打上泛素化的標(biāo)簽，理論上是可以循環(huán)反復(fù)使用的，因此催化劑量即可發(fā)揮作用。而且PROTAC對(duì)于沒有活性位點(diǎn)的蛋白，如支架蛋白等，只要能夠產(chǎn)生結(jié)合作用就可以誘導(dǎo)相關(guān)蛋白被降解，可以大大提高靶點(diǎn)的范圍。
（2）提高選擇性、活性和安全性
與傳統(tǒng)小分子抑制劑相比，PROTAC在某些靶點(diǎn)上可實(shí)現(xiàn)小分子難以實(shí)現(xiàn)的選擇性。例如，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑Foretinib可以結(jié)合130多種激酶，Crews等人將其作為結(jié)合靶蛋白的配體，分別連接E3連接酶VHL（von Hippel-Lindau）和CRBN（cereblon）的配體得到相應(yīng)的PROTAC，結(jié)果顯示連接VHL和CRBN的PROTAC只能分別降解36和62種蛋白，而只有12種蛋白才能被這兩種PROTAC降解。另外一項(xiàng)Gray課題組的研究也證明了PROTAC可以實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)的選擇性。2,4-二氨基嘧啶骨架是激酶抑制劑的常見骨架，EGFR、ALK、CDK、Jak等激酶的抑制劑都有用到其作為母核。但是該骨架形成的藥物分子大多都比較“臟”，也就是靶點(diǎn)選擇性比較差，經(jīng)常對(duì)其他很多激酶都有很強(qiáng)的抑制活性，開發(fā)過程中off target的脫靶效應(yīng)常常成為毒副作用的主要來源，影響新藥開發(fā)的成功率。Gray課題組基于該骨架合成的PROTAC雖然能夠結(jié)合190多種激酶，但是細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中只能降解12和22種激酶，大大提高了靶點(diǎn)的選擇性。由此可見，合理的藥物設(shè)計(jì)加之反復(fù)迭代優(yōu)化，選擇性更高、活性更好、安全性更佳的PROTAC分子很有可能被發(fā)現(xiàn)。
（3）克服藥物的耐藥性
PROTAC既可有效靶向目標(biāo)蛋白，又可以將其降解清除。與傳統(tǒng)小分子藥物不同，PROTAC無需與目標(biāo)蛋白長(zhǎng)時(shí)間和高強(qiáng)度的結(jié)合，便可捕獲蛋白并將其降解，因此有望突破傳統(tǒng)難以成藥的靶點(diǎn)并克服耐藥性問題。
（4）藥物劑量較低
PROTAC的反應(yīng)過程類似催化反應(yīng)，藥物可重復(fù)利用，裂解目標(biāo)蛋白，并不需要等摩爾量的藥物，藥物的劑量有望降低。
PROTAC的設(shè)計(jì)
（1）Linker的選擇
根據(jù)Linker構(gòu)成的不同，可分為烷基鏈和PEG鏈，也有文獻(xiàn)使用剛性更強(qiáng)的炔基雙哌啶環(huán)、含氮原子的螺環(huán)或橋環(huán)等作為L(zhǎng)inker，以限制PROTAC分子的柔性和自由度。已有的文獻(xiàn)報(bào)道表明，Linker的長(zhǎng)短也會(huì)影響PROTAC的降解活性，常用的Linker長(zhǎng)度一般在4~15個(gè)碳原子（或雜原子）。根據(jù)作用靶點(diǎn)的不同，Linker的長(zhǎng)短對(duì)降解活性的影響也不同。此外，Click chemistry（點(diǎn)擊化學(xué)）由于反應(yīng)條件較溫和、效率較高，常常被應(yīng)用到PROTAC分子的Linker當(dāng)中，用于連接兩端的分子。
（2）結(jié)構(gòu)
小分子PROTAC一般由三部分組成：目標(biāo)蛋白（Protein of interest, POI）配體、E3泛素連接酶配體及連接體Linker。當(dāng)PROTAC分子進(jìn)入細(xì)胞后，其結(jié)構(gòu)中的目標(biāo)蛋白配體可特異性地與相應(yīng)的靶蛋白結(jié)合，而另一端可以募集E3連接酶從而形成POI-PROTAC-E3 ligase三元復(fù)合物，其中E3連接酶可介導(dǎo)泛素結(jié)合酶E2對(duì)POI泛素化。三元復(fù)合物解離后，被泛素“標(biāo)記”的POI被蛋白酶體識(shí)別并降解從而選擇性降低靶蛋白的水平。
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